Cycle de vie des médicaments : les étapes clés de la R&D

Les étapes-clés de la R&D qui permettent de valider une idée scientifique et de proposer un candidat-médicament au développement clinique est un processus qui comprend 2 étapes essentielles, la recherche et les études précliniques, dont l'objectif principal est d'identifier un candidat-médicament dont la marge thérapeutique (ratio bénéfice/risque) est acceptable pour envisager son administration à des volontaires sains et à différentes populations de patients.

La R&D s'est beaucoup transformée au cours des 2 dernières décennies par l'évolution des technologies, l'analyse de données croissantes et la capacité à développer des thérapies qui attaquent à la fois de manière plus précise et en plusieurs points la cascade physiopathologique.

La R&D : recherche initiale

Dure environ 2 ans et inclut :

• Une idée originale et la définition d'une hypothèse qui repose sur une bonne connaissance et compréhension de la physiopathologie de la maladie pour identifier la cible (moléculaire, cellulaire) du traitement que l'on va chercher.
• L'identification et l'analyse de biomarqueurs présentant une spécificité et une sensibilité que l'on pourra valider en clinique chez les patients (eg glycémie comme biomarqueur moléculaire, eg taille d'une tumeur comme biomarqueur radiographique). Le suivi de ces biomarqueurs permettra ensuite l'identification des patients les plus réceptifs au traitement proposé.
• 3 types d'études déterminent le choix de la cible biologique qui fera ensuite l'objet d'une validation fonctionnelle :
  A – Des études génomiques qui permettent de lire différentes zones du patrimoine génétique d'un individu (ou génome) . Et qui visent à étudier par exemple les caractéristiques génétiques d'une tumeur.
  Aujourd'hui on sait identifier un gène altéré /protéine présentant une activité anormale menant à la cancérisation d'une cellule saine.
  B – Des études transcriptomiques qui se focalisent sur la science des ARN messagers transcrits.  Le génome se fixe dans le temps, dans les différents tissus et est spécifique à un individu (chromosome/ADN). Mais le transcriptome varie en fonction du :
  – temps
  – tissu
  – type cellulaire et de l'environnement (fragments d'ARN).
  C – Des études protéomiques : constituent la science des protéines d'une cellule, organite, tissu, organe ou organisme. Elles permettent de quantifier les variations de leur taux d'expression en fonction :
  – de l'état physiologique ou pathologique
  – et leurs interactions entre elles ainsi qu'avec l'ADN ou l'ARN.
• La validation fonctionnelle débute par la mise en place d'un modèle pathologique pertinent dans lequel tester le traitement potentiel avant de le développer en clinique. La pharmacologie expérimentale ou essais d'efficacité valide l'hypothèse scientifique et constitue la première preuve de concept.
• On peut aujourd'hui distinguer deux principaux types d'approche pharmaceutique, la chimie médicinale et les biomédicaments

La chimie médicinale R&D

• Cette approche débute par le criblage de librairies chimiques existantes
• Puis l'identification des têtes de séries chimiques optimisables et leur synthèse
• Et enfin l'optimisation des têtes de séries chimiques pour identifier les potentiels candidats au développement basée sur les résultats d'une batterie de tests in vitro & in vivo. Ils évaluent ainsi leur : R&D
  – affinité pour la cible
  – efficacité dans des modèles (cellulaires, animaux) représentatifs de la pathologie visée (définir le bénéfice) et leur sélectivité (risques potentiels).

Quelques chiffres expliquent le déclin de cette approche : sur 10 000 molécules criblées, 10 feront l'objet d'un dépôt de brevet et 1 seule molécule passera toutes les étapes de tests et d'études précliniques et cliniques pour devenir un médicament. Le taux d'attrition de cette approche est donc considérable.

Les biomédicaments constituent l'autre approche. Ils sont en plein essor et connaissent une croissance spectaculaire car ils répondent aujourd'hui à des besoins non couverts jusqu'ici par la chimie médicinale et ont une probabilité de succès supérieure à cette dernière.

Ils produisent ces substances à partir d'une source biologique vivante telle que des cellules ou des bactéries. Différentes classes de produits pharmaceutiques comprennent ces substances, comme les vaccins, les protéines recombinantes, les protéines thérapeutiques (ex : les hormones de croissance), ou encore les anticorps monoclonaux nus ou conjugués à des cytotoxiques (utilisés en cancérologie, qui dirigent ces anticorps vers l'antigène surexprimé dans la cellule tumorale). R&D

Les biomédicaments incluent aussi la thérapie génique (introduction de matériel génétique dans des cellules de patient), la thérapie cellulaire (transplantation de cellules saines pour remplacer des cellules malades) et tissulaire (greffe de tissus vivants).

Evaluation pré-clinique

Une évaluation préclinique suit les étapes de recherche et dure environ 3 ans. Elle sera déterminante pour l'entrée du candidat-médicament en phase 1, première phase du développement pharmaceutique.

Les études précliniques requièrent la synthèse du produit à une plus grande échelle pour pouvoir étudier:

• Des études de pharmacocinétique mesurent l'impact de l'organisme sur le produit et son devenir. Comment l'organisme absorbe-t-il le produit? Quelle est sa distribution dans l'organisme? Quel est son métabolisme? Les métabolites sont-ils actifs ou toxiques? Comment l'organisme élimine-t-il ou excrète-t-il le produit? Ils réalisent ces essais in vitro et in vivo chez au moins 2 espèces animales. R&D
• Ils peuvent réaliser ces études avec des composés radioactifs ou froids (non radioactifs) et utilisent plusieurs méthodes analytiques.
• Et évaluent l'impact du produit sur l'organisme à dose thérapeutique et à des doses supérieures par des études toxicologiques aiguës et chroniques pour détecter et évaluer quels organes ou cellules – hors ceux à traiter – peuvent aussi être la cible de ce composé. Quelle est la dose maximale tolérée? Quel est l'impact sur la reproduction? Quelle est la génotoxicité? Quelle est la carcinogénicité?
• Ces études précliniques permettent d'analyser et de déterminer le profil de sécurité du composé et de préciser les risques d'effets secondaires du futur médicament.

En parallèle des études de recherche et des études précliniques, des études galéniques sont réalisées.

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Elles visent à transformer un principe actif en médicament administrable à la posologie requise. Quelle formulation pour les différentes voies d'administration?  Des études de bioéquivalence sont réalisées pour comparer la biodisponibilité du principe actif à partir de plusieurs formulations et / ou voies d'administration

Le médicament sera composé du principe actif et d'excipients et sera proposé dans un conditionnement et/ou un dispositif d'administration (blister, inhalateur par ex.).

Ces études s'accompagnent d'essais analytiques (dégradation du produit à la lumière? À différentes températures?) en préparation d'un futur développement industriel.

Tous les médicaments doivent être produits selon les bonnes pratiques de fabrication avant de pouvoir être administrés aux volontaires sains et aux patients.

Conclusion

L'ensemble des données de recherche et des études précliniques permet d'évaluer

– le potentiel thérapeutique du candidat-médicament à doses pharmacologiques.  R&D

– sa tolérance, ses différents organes-cibles et ses potentiels risques d'effets indésirables et secondaires à ces mêmes doses et à fortes doses.

Et ainsi de calculer la marge thérapeutique (de sécurité) de ce candidat et de décider, de manière adéquate, de son avancement en développement clinique chez des volontaires sains (phase 1) puis chez des populations de patients (phases 2&3) dont les objectifs vous seront présentés en détail dans la capsule sur le cycle de vie d'un médicament.

La traduction d'une idée en candidat-médicament a été fortement impactée ces dernières années par le développement des technologies.  Aujourd'hui en particulier un médicament sur deux en développement dans le monde est un biomédicament car il offre une thérapie ciblée et une médecine davantage personnalisée.

https://www.leem.org/recherche-et-developpement