I - Scope : Obtenir des preuves avec les études observationnelles, pourquoi ? comment ?

• Concerne uniquement l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des traitements (comparative effectiveness) ;
• Terminologie RWD, RWE, études observationnelles, études non randomisées.

II - Typologies des différentes études observationnelles d’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments

• Typologie en fonction du design (études de cohortes, cas témoins, etc.) ;
• Typologie en fonction de la source de données (données ad hoc, bases de données, cohortes collections, registre, dossier médicaux, chart review) ;
• Etudes rétrospectives/prospectives.

III - Situations actuelles avec les études observationnelles pour l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des traitements

• Une faible reproductibilité des résultats ;
• Des méthodologies fragiles conduisant à des études peu fiables ;
• Une forte réticence des médecins, des sociétés savantes et des agences ;
• Une méthodologie qui évolue très rapidement ;
• Comment faire dans le futur pour obtenir des preuves tout aussi solides que celles produites par les RCT avec les études OBS.

IV. Caractéristiques méthodologiques attendues pour les RWE (Real World Evidence)

• Etude de confirmation d’hypothèses, absence de HARKing ;
• Absence de p hacking (protocole enregistré, plan d’analyse statistique établi a priori, etc.) ;
• Le biais de publication, le selective reporting, les spins de conclusion ;
• Contrôle du risque alpha global ;
• Absence de confusion :
  • Définition du phénomène de confusion et des facteurs de confusion, conséquence pour la génération de preuve du bénéfice clinique ;
  • Principe de la correction de la confusion (ajustement, analyse conditionnelle) ;
  • Les principales méthodes (restriction, matching, stratification, pondération, modélisation, G-computation, etc…) ;
  • Le score de propension et son utilisation ;
  • Détermination des facteurs de confusion potentiel (réseaux de causalité, DAG), notion de confusion variant avec le temps ;
  • Démonstration de l’absence de biais de confusion résiduelle (hypothèse fondamentale NUC, contrôle négatif, analyse quantitative du biais, E value).
• Absence de biais de sélection :
  • Mécanisme du biais de sélection (temps d’immortalité, déplétion des susceptibles, etc.) ;
  • Solution : new user design, définition du t0, inférence causale.
• L’émulation d’un essai cible ;
• Estimands de causalité (différence matching, pondération, ajustement), petite intriduction à l’inférence causale ;
• Contrôle des autres biais des études observationnelles :
  • Présentation de l’outil d’évaluation du risque de biais ROBINS-I ;
  • Biais de classification ;
  • Biais de mesure ;
  • Biais liés aux données manquantes ;
  • Biais de déviation au traitement (analyse en ITT, en traitement reçu) ;
  • Biais de selective reporting ;
  • La démonstration de l’absence de biais par les analyses de sensibilités ;
• Assurer la reproductibilité, les approche multibases ;
• Pertinence clinique des résultats (idem essai clinique).

V - Guide de lecture critique et cas pratiques