Les analyses de sous-groupes dans les essais de phase III

Le principe d'une analyse de sous-groupe dans un essai contrôlé randomisé (ECR)

La planification d'un essai randomisé permet de: Analyse sous-groupes

• garantir le niveau de preuve des résultats estimés sur la population globale de l'essai.

Lors de la présentation des résultats, il est intéressant de vérifier s'il y a  une modification de l'effet du traitement selon les caractéristiques des patients mesurés à l'inclusion. Par exemple, la présence d'un biomarqueur pouvant induire une différence qualitative ou quantitative dans l'effet du traitement.

Il s'agit donc de subdiviser la population d'un essai et d'étudier l'efficacité du traitement dans chacun des sous-groupes ainsi créés. Analyse sous-groupes

Le principal intérêt des analyses en sous-groupes est de pouvoir confirmer l'extrapolation du résultat global. En l'absence de différence d'efficacité entre les sous-groupes, les chercheurs considèrent le résultat de l'essai comme représentatif de l'efficacité du traitement sur une large population de patients.

Que nécessite l'interprétation des résultats d'analyses de sous-groupes ?

Cette interprétation est délicate, et nécessite un certain nombre de prérequis :

1. Les chercheurs doivent formuler explicitement les hypothèses des différents sous-groupes et leur catégorisation. Qui doivent être clairement pré-spécifiées dans le protocole.

2. Les chercheurs doivent mesurer le critère définissant un sous-groupe avant la randomisation. Ex : ils n'utilisent pas la compliance des patients en cours d'étude comme un sous-groupe valide
   Il doit être un facteur de stratification garantissant un équilibre des effectifs des strates entre les bras de traitement.

3. Le contrôle de la multiplicité des tests statistiques réalisé dans les différents sous-groupes. Le risque est typiquement le cas d'une étude négative dans laquelle l'analyse en sous-groupe montrerait à tort l'efficacité du traitement dans un des sous-groupes identifiés. Afin d'éviter une inflation non contrôlée du risque de faux positifs liée à cette multiplicité des tests, les chercheurs doivent limiter et contrôler le nombre d'analyses en sous-groupes dans le plan d'analyse.

4. Idéalement, les chercheurs devraient calculer a priori le nombre de sujets dans chaque sous-groupe afin de garantir une puissance statistique suffisante.

Quand peut-on parler de véritable différence entre les sous-groupes étudiés ?

Les analyses en sous-groupes peuvent mettre en évidence l'hétérogénéité, c'est-à-dire des cas où l'effet du traitement dans les sous-groupes diffère de son effet global, et/ou une interaction, quand l'effet du traitement varie d'un sous-groupe à l'autre. Des tests statistiques permettent d'exprimer l'existence d'une hétérogénéité et/ou d'une interaction.

En pratique, l'interprétation des résultats repose sur des schémas qui présentent à la fois l'effet du traitement dans la population totale de l'étude ainsi que dans les sous-groupes d'intérêt, appelés « Forest plots ». Ce qu'il faut regarder, ce sont les intervalles de confiance des effets traitement dans les sous-groupes. Lorsque les intervalles de confiance ne se chevauchent pas entre les différentes strates d'un sous-groupe, cela caractérise une potentielle interaction. Et donc un effet du traitement différentiel entre les strates concernées.

Pour tenir compte que les patients présentent simultanément plusieurs caractéristiques pronostiques pouvant affecter la réponse au traitement, les analyses en sous-groupes sont complétées par des analyses multivariées, qui permettent d'analyser l'effet d'un facteur ajusté sur d'autres facteurs pronostiques.

Conclusion

• Les analyses de sous-groupes permettent de confirmer l'extrapolation du résultat global d'un essai clinique de phase III.
• Leur mise en œuvre nécessite des prérequis stricts, notamment une formulation a priori des hypothèses des différents sous-groupes, ainsi que le contrôle de la multiplicité des tests statistiques réalisé dans les différents sous-groupes.
• Quand l'effet du traitement expérimental est démontré positif à l'échelle de l'essai tout entier, l'absence de différence significative au niveau d'un sous-groupe ne signifie pas absence d'effet.
• Le résultat d'un sous-groupe doit être interprété avec précaution car potentiellement biaisé, et ne doit pas se substituer à la conclusion globale de l'essai !

Références bibliographiques :

• Altman DG. Subgroup analyses in randomized trials: more rigour needed. Nature Rev Clin Oncol 2015; 12: 506-7.
• Dehbi HM, Hackshaw A. Investigating Subgroup Effects in Randomized Clinical Trials. J Clin Oncol. 2017; 35:253-54.
• Sun X et al. How to use a subgroup analysis: Users' guide to the medical literature. JAMA 2014; 311: 405-411.