Les différents schémas d'études (Supériorité, Non-infériorité, Equivalence)

Les différents schémas d'étude en phase III 

L'essai de phase III est par définition : Non-infériorité

• un essai contrôlé
• randomisé
• si possible en insu (ou aveugle)
• et analysé selon le principe de l'analyse en intention de traiter.

Ses objectifs peuvent être soit :

• de déterminer l'efficacité d'un nouveau traitement comparé au traitement standard. Ou un placebo en l'absence de traitement de référence : il s'agit d'un essai de supériorité.
• déterminer si un nouveau traitement a une efficacité proche de celle du traitement standard. Mais avec un avantage manifeste dans une autre dimension de l'effet traitement. Par exemple :
  – une meilleure tolérance,
  – une meilleure qualité de vie,
  – une plus grande facilité d'administration, voire un coût plus faible = essai de non-infériorité.

Le principe d'un essai de supériorité vs Non-infériorité

Est de tester l'hypothèse que le traitement expérimental est supérieur au traitement de référence ou au placebo. Sur la base d'un objectif cliniquement pertinent, et qui se traduit par un critère de jugement principal.

La planification d'un essai de supériorité nécessite la définition d'une différence minimale d'efficacité que l'on veut mettre en évidence. Ce delta intervient dans le calcul du nombre de sujets nécessaires pour réaliser l'étude. De même que la puissance statistique, qui est la capacité de l'essai à mettre en évidence une différence.

Ensuite, à l'issue de l'essai, les chercheurs réaliseront un test statistique selon le principe de l'inférence fréquentiste.  Pour caractériser la vraisemblance statistique de la différence observée entre :

• le traitement expérimental et le traitement standard,
• et permettre une prise de décision.

Ce test statistique s'appuie sur le calcul de la probabilité que la différence observée puisse être due au hasard :

• probabilité appelée « p-value ».

La p-value, attachée à un échantillon particulier de l'étude, représente la probabilité d'observer une différence entre les deux groupes comparés, même si le traitement expérimental n'était pas plus actif qu'un placebo. Les chercheurs la confrontent à la valeur seuil du risque alpha, fixée avant la réalisation de l'essai ; ainsi, si « p » est inférieur à 5 %, ils concluent qu'il est peu probable que la différence constatée soit due au hasard et parlent alors de différence statistiquement significative.

Essai de supériorité vs essai de non-infériorité

L'idée est ici de démontrer qu'un nouveau traitement ferait « tout aussi bien » que le traitement de référence, tout en étant plus avantageux dans une autre dimension du bénéfice thérapeutique.

Tout d'abord, il n'est pas possible statistiquement de démontrer que deux traitements soient équivalents en termes d'efficacité. Si l'équivalence est l'absence de différence, l'hypothèse nulle à rejeter se caractérise par l'existence d'une différence, qui peut prendre une infinité de valeurs. Il est dès lors impossible de calculer la probabilité d'obtenir la valeur observée sous l'hypothèse nulle (la p-value).

De fait, la solution est la recherche d'une équivalence relative, c'est-à-dire montrer que les 2 traitements ont une efficacité proche, la différence restant inférieure à un seuil fixé a priori. Ce seuil traduit la quantité d'efficacité que l'on peut accepter de perdre pour conclure que le nouveau traitement n'est pas inférieur au traitement de référence, et est appelé « Marge » de non-infériorité.

Après avoir calculé la différence observée entre les 2 traitements comparés, on va estimer l'IC à 95% de cette différence ; puis on va comparer la borne supérieure de l'IC de cette différence d'efficacité avec le seuil de non-infériorité M préalablement défini.

Les limites de l'essai de non infériorité

Elles résident principalement dans la définition et la signification de la marge de non-infériorité. Il y a souvent une part d'arbitraire dans ce choix, qui doit être réalisé après une étude exhaustive de la littérature, notamment de méta-analyses si elles existent, pour définir une marge « cliniquement négligeable ». Cet exercice peut être compliqué à faire, notamment en cancérologie. Cette marge doit également être définie pour ne pas perdre l'avancée thérapeutique représentée par le traitement de référence.

A noter que dans un essai de non-infériorité, la signification statistique du résultat dépend étroitement de la limite de non-infériorité choisie (et ce contrairement à l'essai de supériorité) ! Avec les mêmes données, le test pourra être significatif ou non-significatif en fonction de M : significatif avec une limite très tolérante, ou non-significatif avec une limite plus stricte.

Enfin, le nombre de sujet nécessaire est en général beaucoup plus important que dans un essai de supériorité, souvent supérieur à 1 000.

Conclusion

• La formulation classique d'un essai de phase III, contrôlé, randomisé, est celle d'un essai de supériorité, qui vise à démontrer une efficacité supérieure du nouveau traitement comparé au traitement standard
• Il peut toutefois être intéressant de démontrer que l'efficacité du nouveau traitement, tout en étant proche de celle du traitement standard, présente un avantage manifeste dans une autre dimension de l'effet traitement, en particulier en termes de tolérance ou de qualité de vie : c'est l'essai de non-infériorité.
• Les essais de non-infériorité sont complexes à construire, demandant une réflexion approfondie quant à la définition de la marge de non-infériorité, d'inclure un très grand nombre de patients, et leurs résultats peuvent être difficiles à interpréter.

Références bibliographiques :

• Cucherat M et al. Lecture critique et interprétation des résultats d'essais cliniques pour la pratique médicale. Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 2004.
• Ng TH. Non-inferiority hypotheses and choice of non inferiority margin. Statist Med 2008; 27: 5392-406.